2026年初以來，核酸藥物領(lǐng)域BD頻出，全球及中國重磅催化劑不斷，科研成果精彩紛呈，我們就近期核酸藥物重磅研究進(jìn)行介紹，包括廣受關(guān)注的心血管領(lǐng)域進(jìn)展、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送、AI在核酸藥物領(lǐng)域的應(yīng)用等方面，以期為產(chǎn)業(yè)界和投資界提供參考。 siRNA在調(diào)控血脂方面療效顯著。心血管領(lǐng)域是siRNA藥物探索最為深入的慢病領(lǐng)域之一，一項(xiàng)薈萃分析研究了siRNA在治療高甘油三酯癥和混合性血脂異常中的療效和安全性，結(jié)果顯示siRNA療法在降低高甘油三酯血癥和混合性血脂異?；颊叩母视腿ニ?、改善血脂譜方面療效顯著。靶向APOC3的療法主要降低甘油三酯并升高高密度脂蛋白膽固醇，而靶向ANGPTL3的療法可實(shí)現(xiàn)更廣泛的血脂調(diào)節(jié)，包括顯著降低低密度脂蛋白膽固醇。兩種療法均具有良好的安全性。另一項(xiàng)綜述對(duì)靶向Lp(a)的療法進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，越來越多證據(jù)表明Lp(a)升高與ASCVD等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但目前尚無專門降低Lp(a)的療法獲批，現(xiàn)有降脂療法，如PCSK9單抗、Inclisiran、煙酸等僅使Lp(a)水平下降20-30%，而siRNA、ASO等新型療法可使得Lp(a)水平下降80-90%，部分方案實(shí)現(xiàn)了幾乎完全抑制，且具有良好的安全性，未來研究進(jìn)展值得期待。 核酸藥物的肝外遞送仍是重大挑戰(zhàn)，基于肽、抗體、脂質(zhì)的寡核苷酸CNS遞送正持續(xù)突破。核酸藥物在CNS領(lǐng)域的應(yīng)用受到越來越多關(guān)注，但是由于血腦屏障的存在，以及核酸藥物分子尺寸大、電荷高等特性，向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。發(fā)表在Advanced Drug Delivery Reviews上的文章系統(tǒng)綜述了3種CNS遞送策略，包括基于肽的寡核苷酸遞送策略、基于抗體的寡核苷酸遞送策略以及基于脂質(zhì)的寡核苷酸遞送策略，通過偶聯(lián)或綴合肽、抗體或脂質(zhì)，經(jīng)過一系列工程化改造，目前已有多項(xiàng)研究在包括阿爾茲海默癥、帕金森病、亨廷頓病等取得突破性進(jìn)展。此外，在肌肉組織遞送方面，近期del-desiran（AOC1001）取得可喜進(jìn)展，de ldesiran是諾華120億美元收購Avidity后獲得的一款A(yù)OC，為靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的單抗與siRNA偶聯(lián)而成，1/2期研究成果發(fā)表于Thenew england journal of medicine，結(jié)果顯示其可遞送至肌肉組織，顯著降低DMPK mRNA。 基于AI優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒并進(jìn)行核酸藥物的遞送是新興探索方向。一項(xiàng)發(fā)表在Cell上的研究介紹了LUMI-lab——一款高效、數(shù)據(jù)利用率高的分子自主發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化平臺(tái)，LUMI-lab自主合成并篩選了1700余種脂質(zhì)納米顆粒，并篩選出在人支氣管細(xì)胞中具有增強(qiáng)型mRNA轉(zhuǎn)染效能的可電離脂質(zhì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)溴化脂質(zhì)尾基是提升mRNA遞送效率的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征。無獨(dú)有偶，一項(xiàng)發(fā)表在Advanced Materials上的研究，也開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)輔助優(yōu)化的脂質(zhì)納米顆粒，用于協(xié)同遞送p53mRNA（mp53）和Nrf2siRNA（siNrf2），以逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥，在索拉非尼耐藥HCC小鼠模型中，該靶向LNP顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，驗(yàn)證了其強(qiáng)效抗腫瘤作用。以上研究凸顯了人工智能驅(qū)動(dòng)的機(jī)器人系統(tǒng)在推動(dòng)下一代RNA遞送技術(shù)發(fā)展中的潛力。 風(fēng)險(xiǎn)提示：技術(shù)轉(zhuǎn)化不及預(yù)期，后續(xù)臨床試驗(yàn)失敗風(fēng)險(xiǎn)。
