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核心觀點(diǎn)：小核酸藥物憑借其可靶向傳統(tǒng)不可成藥靶點(diǎn)、作用長效等優(yōu)勢，有望成為繼小分子和抗體藥物后的第三大藥物類別。盡管發(fā)展歷程曾遇挫折，但2014年GalNAc技術(shù)的突破為肝靶向遞送樹立了成功范式，極大激活了產(chǎn)業(yè)發(fā)展。當(dāng)前，全球小核酸藥物產(chǎn)業(yè)正在實(shí)現(xiàn)商業(yè)化盈利、適應(yīng)癥突破、肝外遞送突破、雙靶點(diǎn)突破等多維突破。中國公司在此浪潮中與全球產(chǎn)業(yè)齊頭并進(jìn)，同頻共振，展現(xiàn)出強(qiáng)勁全球競爭力。
　　小核酸藥物有望成為第三類藥物。在小核酸藥物作用機(jī)制中，主要為內(nèi)吞、內(nèi)體逃逸、基因沉默三步。關(guān)鍵點(diǎn)在于①受體選擇：受體豐度、內(nèi)化速率，②優(yōu)化遞送系統(tǒng)提高內(nèi)體逃逸效率，③利用化學(xué)修飾增強(qiáng)穩(wěn)定性等。小核酸藥物相比其他藥物類型的優(yōu)勢有：靶點(diǎn)豐富、特異性強(qiáng)、藥物作用長效。對于創(chuàng)新藥公司來說，小核酸藥物優(yōu)勢還有：研發(fā)成功率相對較高、生產(chǎn)相對快速、平臺優(yōu)勢明顯?；仡櫺『怂崴幬锏陌l(fā)展并非一帆風(fēng)順，也曾因穩(wěn)定性、安全性等問題一度被各大藥廠停止開發(fā)。2014年GalNAc技術(shù)的發(fā)現(xiàn)是激活小核酸藥物領(lǐng)域的關(guān)鍵里程碑。為小核酸藥物的遞送技術(shù)樹立了一個(gè)可借鑒的“樣本范式”。肝外遞送則代表著下一次更廣闊的飛躍。
　　全球小核酸藥物產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)多維突破。①從商業(yè)化角度來說，Amvuttra、Leqvio展現(xiàn)重磅藥物潛力，全球龍頭公司Alnylam今年將有望實(shí)現(xiàn)盈利。②從適應(yīng)癥角度來說，25-26年是適應(yīng)癥突破的重要驗(yàn)證期，減重適應(yīng)癥將迎來POC時(shí)刻，CNS適應(yīng)癥有望陸續(xù)開啟探索，從IT走向SC。③從技術(shù)角度來說，肝外遞送逐步突破。TRiM、AOC等肝外遞送方式嶄露頭角。Avidity研發(fā)的AOC藥物Del-zota，作為AOC首款藥物療效突出，預(yù)計(jì)將于2025年底BLA，2026年上市商業(yè)化。雙靶技術(shù)突破，全球首款PCSK9/APOC3雙靶點(diǎn)小核酸藥物遞交臨床申請。
　　中國小核酸藥企展現(xiàn)全球競爭力。近年來，隨著小核酸創(chuàng)新藥公司的興起，國內(nèi)小核酸在研管線加速增長。中國小核酸創(chuàng)新藥企舶望、瑞博已與MNC達(dá)成BD交易，展現(xiàn)出中國小核酸的全球競爭力。適應(yīng)癥方面，中國小核酸藥物管線此前主要集中在心血管疾病和乙肝等領(lǐng)域。近年來也開始逐步向減重、CNS等領(lǐng)域拓展。從技術(shù)角度來說，目前中國和海外的小核酸技術(shù)沒有代際差，在具體的靶點(diǎn)適應(yīng)癥上具備FIC和BIC的潛力，并正進(jìn)入FIC、BIC藥物加速發(fā)展期，預(yù)計(jì)將在26-27年誕生一批新分子進(jìn)入IND，有望持續(xù)展現(xiàn)全球競爭力。
　　中國小核酸領(lǐng)域相關(guān)公司：舶望制藥（擬上市）、圣因生物（未上市）、瑞博生物（擬上市）、石藥集團(tuán)、前沿生物、邁威生物等。
　　風(fēng)險(xiǎn)提示：行業(yè)政策風(fēng)險(xiǎn)；研發(fā)不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)；銷售不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)；市場競爭加劇風(fēng)險(xiǎn)。