>> 招商證券-生物醫(yī)藥行業(yè)AACR2026重點數(shù)據(jù)點評(五)：RASi-ADC，RASi有望成為ADC新一代載荷方向-260424
| 上傳日期： |
2026/4/25 |
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| 669KB |
| 格式： |
pdf 共3頁 |
來源： |
招商證券 |
| 評級： |
推薦 |
作者： |
許菲菲,焦玉鵬,梁廣楷 |
| 行業(yè)名稱： |
醫(yī)藥 |
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Revolution pan-RAS分子膠RMC-6236在PDAC中展現(xiàn)遠(yuǎn)超標(biāo)準(zhǔn)療法的OS獲益，胰腺癌將迎來靶向治療時代。同時，RAS/MAPK通路抑制相關(guān)毒性，尤其皮膚毒性較高，給RAS領(lǐng)域下一代藥物研發(fā)留出了改進(jìn)空間。
Daraxonrasib等RAS(ON)小分子已經(jīng)證明pan-RAS抑制在RAS驅(qū)動腫瘤中具有較強療效潛力，但系統(tǒng)性RAS抑制會帶來皮膚、胃腸道等正常組織毒性。AACR 2026期間，多項RAS抑制劑ADC/分子膠抗體偶聯(lián)物研究集中披露，覆蓋泛RASi ADC平臺、CLDN18.2-RASi ADC、PTK7-RASi ADC、CEACAM5-RAS(ON) ADC、腫瘤微環(huán)境激活雙載荷ADC，以及pan-RAS分子膠抗體偶聯(lián)物等方向。整體數(shù)據(jù)說明，RASi作為ADC載荷具備明確機制基礎(chǔ)，靶向遞送有望改善口服泛RAS抑制劑的系統(tǒng)暴露與皮膚、胃腸道毒性問題。
Zymeworks泛RASi-ADC平臺：從載荷篩選、連接子優(yōu)化到體內(nèi)安全窗，形成較完整非臨床證據(jù)鏈。
pan-RASi ADC平臺，驗證RASi可成為下一代ADC載荷。Zymeworks展示了泛RASi-ADC平臺化能力：團(tuán)隊篩選超過170個RASi，構(gòu)建超過30個ADC，并有10個ADC進(jìn)入體內(nèi)評估；優(yōu)化載荷相較RMC-6236具備更高活性和更適合ADC的理化性質(zhì)，且在H1373、HPAC等KRAS突變模型中，單劑量低至1mg/kg即顯示較強抗腫瘤活性。安全性方面，RASi-ADC在小鼠中200 mg/kg未達(dá)到MTD，在非人靈長類中120 mg/kg水平耐受性良好。
ZW439（CLDN18.2-RASi ADC）聚焦胰腺癌，靶點與適應(yīng)癥匹配度較高。CLDN18.2在30%–70%胰腺癌病例中表達(dá)，約三分之一患者腫瘤為高表達(dá)，轉(zhuǎn)移灶也可保留CLDN18.2表達(dá)。機制與體內(nèi)數(shù)據(jù)：ZW439可實現(xiàn)靶點依賴性RASi載荷遞送、RAS通路抑制、細(xì)胞毒性和旁觀者殺傷；在CLDN18.2表達(dá)的RAS突變異種移植模型中，劑量低至1 mg/kg即顯示抗腫瘤活性，且PK表現(xiàn)良好；平臺安全性顯示嚙齒類MTD≥200 mg/kg、非人靈長類MTD ≥120 mg/kg，未見明顯胃腸道或皮膚毒性。
ZW418（PTK7雙表位RASi ADC）將適應(yīng)癥拓展至NSCLC。RAS家族突變約見于25%–30%肺腺癌，是NSCLC重要驅(qū)動因素；PTK7在NSCLC中普遍過表達(dá)，正常組織表達(dá)較低。ZW418通過雙表位抗體同時結(jié)合PTK7不同結(jié)構(gòu)域，增強腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合、受體介導(dǎo)內(nèi)吞和腫瘤球滲透。體內(nèi)模型中，ZW418在多個KRAS突變NSCLCCDX模型中顯示抗腫瘤活性，包括LU99、NCI-H1373、NCI-H441等，低至1mg/kg即有效；其胞內(nèi)RASi載荷累積高于PTK7-MMAEADC，并在KRAS野生型角質(zhì)形成細(xì)胞替代模型中顯示更高選擇性。
勁方醫(yī)藥：GFS784，EGFR靶向panRAS(ON) ADC，兼具EGFR靶向遞送與RAS通路抑制。勁方GFS784偶聯(lián)新型panRAS(ON)分子膠抑制劑載荷GFO05095，DAR為8。藥效方面，GFS784在多種KRAS突變CDX模型中顯示單次給藥抗腫瘤活性，包括NCI-H441 KRASG12V非小細(xì)胞肺癌模型和HCT116 KRASG13D結(jié)直腸癌模型。此外，GFS784在AsPC-1 KRASG12D胰腺癌模型和NCI-H1373 KRASG12C非小細(xì)胞肺癌模型中仍顯示療效，提示其對DXd耐藥腫瘤仍可能保留抗腫瘤活性。
亞飛生物：IMD2146，TME激活型EGFR-TROP2雙靶點、RASi-DXd雙載荷ADC。亞飛生物IMD2146采用EGFR-TROP2雙特異性抗體，搭載pan-RASi QHL-P1711與DXd雙載荷，并通過腫瘤微環(huán)境中l(wèi)egumain激活的TMEAlinker實現(xiàn)釋放。研究顯示，TMEAlinker可在legumain作用下2小時內(nèi)釋放RASi與DXd兩種載荷；該親水雙載荷連接子支持DAR 8+8的均一雙載荷ADC形成，并被設(shè)計用于降低pan-RASi與DXd的皮膚相關(guān)毒性。藥效方面，IMD2146具有抗腫瘤活性，而單載荷ADC(EGFR-TROP2-TMEAlinker-DXd)則未展現(xiàn)縮小腫瘤大于60%的有效性。血漿穩(wěn)定性與安全性數(shù)據(jù)：在37℃條件下，IMD2146于人血漿中7-21天后，游離pan-RASi（QHL-P1711）的釋放量不足1%，提示其具有優(yōu)異的血漿穩(wěn)定性；食蟹猴藥代動力學(xué)研究顯示，IMD2146在血漿中濃度較高，而游離pan-RASi及游離DXd的水平極低，進(jìn)一步證實其在循環(huán)中的穩(wěn)定性。
大愈天下生物：MAC-8001，pan-RAS分子膠抗體偶聯(lián)物。公司開發(fā)直接釋放分子膠的連接子策略，盡量保留RMC-6236類載荷固有活性。多個MAC在KRAS突變細(xì)胞系中顯示活性。
風(fēng)險提示：新藥研發(fā)不及預(yù)期風(fēng)險、臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期風(fēng)險等。
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