>> 國信證券-華海藥業(yè)（600521）纈沙坦歐洲被召回，是挑戰(zhàn)更是機遇-180712
| 上傳日期： |
2018/7/13 |
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來源： |
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| 評級： |
買入 |
作者： |
謝長雁 |
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2）NDMA 雜質(zhì)是溶劑DMF 與氧化劑亞硝酸鈉在酸性條件下反應(yīng)生成的副產(chǎn)物，其他合成工藝和其他沙坦類原料藥不受NDMA 影響。3）歐盟可能出臺原料藥NDMA 雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)，美國FDA 的態(tài)度可能會更加寬松。4）投資建議：短期業(yè)績可能受到一次性影響，長期制劑出口+共線產(chǎn)品國內(nèi)申報的邏輯未變，由于歐盟EMA 和美國FDA 的政策仍未出臺，歐洲纈沙坦制劑召回和退貨工作進(jìn)度、業(yè)績補償?shù)壬虡I(yè)條款等仍存在較大不確定性，因此我們暫不調(diào)整盈利預(yù)測，預(yù)計2018-2020年的EPS 分別為0.62/0.84/1.04 元，對應(yīng)PE 分別為34.7/25.7/20.6X，維持“買入”評級。
評論：
. 華海出口的纈沙坦原料藥符合歐盟和美國標(biāo)準(zhǔn)，NDMA 雜質(zhì)為公司主動申報向EMA 通報
華海出口歐洲和美國的纈沙坦原料藥符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。華海藥業(yè)是國內(nèi)較早實現(xiàn)出口的特色原料藥生產(chǎn)企業(yè)，2007年纈沙坦原料藥就已通過美國DMF 認(rèn)證，2010 年符合美國藥典標(biāo)準(zhǔn)的纈沙坦原料藥通過DMF 認(rèn)證，多年以來出口業(yè)務(wù)增長平穩(wěn)，未發(fā)生過質(zhì)量問題。本次發(fā)現(xiàn)的NDMA 為工藝調(diào)整中產(chǎn)生的未知雜質(zhì)，歐盟和美國藥典中都無相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)。最新版美國藥典USP40 和歐洲藥典EP9.0 中，對于纈沙坦原料藥的雜質(zhì)檢測要求主要為三個特定雜質(zhì)的限量檢測以及其他單雜（每個限量）、總雜質(zhì)的限量檢測，并沒有針對NDMA 的限量檢測。因此，本次召回事件實際上是生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)發(fā)展觸及了監(jiān)管的空白。
公司發(fā)現(xiàn)、鑒定新雜質(zhì)后主動與制劑廠商客戶和監(jiān)管部門溝通，一方面樹立了負(fù)責(zé)任的、高品質(zhì)原料藥供應(yīng)商的良好形象，另一方面華海首先發(fā)現(xiàn)NDMA 雜質(zhì)的問題，開發(fā)出相應(yīng)的檢測技術(shù)（相關(guān)技術(shù)正在申請專利），在未來EMA 制定纈沙坦原料藥NDMA 雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)時，將擁有更高的參與度，并可能獲得額外的競爭優(yōu)勢。
. NDMA 雜質(zhì)是溶劑DMF 與氧化劑亞硝酸鈉反應(yīng)生成的副產(chǎn)物，其他沙坦類原料藥不受NDMA 影響
通過分析華海藥業(yè)與諾華等主要生產(chǎn)商的專利，可知NDMA 雜質(zhì)產(chǎn)生于四氮唑合成環(huán)節(jié)，是溶劑DMF 與氧化劑亞硝酸鈉在酸性環(huán)境下生成的副產(chǎn)物。四氮唑的合成是纈沙坦合成工藝中的關(guān)鍵步驟，需要使用易爆炸的疊氮化鈉，反應(yīng)完成后，使用亞硝酸鈉在酸性環(huán)境下將其氧化為氮氣，同時終止反應(yīng)。
在公司2007 年的纈沙坦合成專利（公開號CN101270096A）中，采用甲苯作為溶劑，“氰基-纈氨酸酯”中間體經(jīng)過戊?；⑺牡蚝铣傻炔襟E，得到纈沙坦產(chǎn)物，同時避免了使用劇毒的有機錫化合物和較為昂貴的金屬Pd 催化劑。在2014 年的合成專利中，華海藥業(yè)將四氮唑合成工藝的溶劑從甲苯變更為DMF，使得反應(yīng)時間縮短，同時產(chǎn)品纈沙坦的純度在98%以上，而DMF 可以在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)生成微量的NDMA 雜質(zhì)。因此，四氮唑合成一步采用DMF 為溶劑、使用亞硝酸鈉作為氧化劑的合成路線都有NDMA 的產(chǎn)生，歐洲也有部分纈沙坦原料藥廠商使用這條工藝路線，但目前只有華海一家最早發(fā)現(xiàn)并鑒定該雜質(zhì)，也從一定程度上顯示了華海藥業(yè)在合成工藝控制方面的技術(shù)優(yōu)勢。
諾華的纈沙坦合成專利中，四氮唑合成一步使用二甲苯作為溶劑，以二乙基疊氮化鋁代替疊氮化鈉，雖然也需要使用亞硝酸鈉淬滅反應(yīng)，但反應(yīng)過程中未使用DMF，故不會產(chǎn)生NDMA 雜質(zhì)。
華海藥業(yè)通過修改工藝達(dá)到消除或減少NDMA 雜質(zhì)的方法主要有兩種：1）更換DMF 以外的溶劑，或更換亞硝酸鈉以外的氧化劑（如次氯酸鈉、過硫酸鹽等），從而徹底避免NDMA 雜質(zhì)的產(chǎn)生；2）增加后續(xù)純化環(huán)節(jié)，將雜質(zhì)的含量進(jìn)一步降低。
四氮唑結(jié)構(gòu)是沙坦類藥物的重要特征，四氮唑結(jié)構(gòu)的合成是沙坦類藥物合成中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。我們對氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等其他沙灘藥物的合成專利進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它們的四氮唑合成環(huán)節(jié)大部分采用傳統(tǒng)的甲苯等溶劑，因此不會產(chǎn)生NDMA 雜質(zhì)。
歐盟可能出臺原料藥NDMA 雜質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)，美國FDA 的態(tài)度可能會更加寬松
華海藥業(yè)目前已向 EMA 和FDA 通報了NDMA 雜質(zhì)的情況，目前歐盟EMA 已對藥店等渠道中的纈沙坦制劑進(jìn)行召回，F(xiàn)DA 尚未啟動產(chǎn)品召回或限量標(biāo)準(zhǔn)出臺。
EMA 對于含有NDMA 雜質(zhì)的纈沙坦制劑進(jìn)行的是預(yù)防性召回，即只召回診所、藥店等渠道中的存貨，而未召回患者手中正在使用的藥品，說明EMA 認(rèn)為NDMA 的影響可能并不十分嚴(yán)重。但考慮到纈沙坦作為降血壓的慢病用藥，患者需長期
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