>> 中信證券-諾誠健華(688428)跟蹤點評：MS試驗影響程度總體可控，多里程碑事件有望陸續(xù)落地-221226
| 上傳日期： |
2022/12/26 |
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| 格式： |
pdf 共6頁 |
來源： |
中信證券 |
| 評級： |
買入 |
作者： |
陳竹,甘壇煥 |
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根據(jù)公司公告，本次FDA對公司奧布替尼實施部分臨床擱置僅針對用藥70天以內(nèi)患者，超過80%的患者用藥已超70天不受影響，將繼續(xù)臨床試驗，我們認(rèn)為總體影響程度可控。公司在公告中表示“藥物導(dǎo)致肝損傷”的病例數(shù)量很少，且均為肝酶升高，未造成實質(zhì)性肝損傷，僅出現(xiàn)在用藥開始的前兩個月，停藥后可逆轉(zhuǎn)，再次用藥后無此現(xiàn)象發(fā)生。針對MS的其他BTK抑制劑，如賽諾菲的Tolebrutinib和默克的Evobrutinib亦有觀察到肝酶升高或是被FDA實施部分臨床擱置，其相關(guān)數(shù)據(jù)讀出的預(yù)期并未改變。奧布替尼其他試驗均正常進行，多里程碑事件有望近一年陸續(xù)落地。
▍80%+入組患者將繼續(xù)正常試驗，影響程度總體可控。2022年12月24日公司發(fā)布公告稱FDA對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化（MS）的II期臨床研究實施部分臨床擱置，基于觀察到有限數(shù)目的藥物導(dǎo)致肝損傷的病例。根據(jù)本公告，該臨床研究不會開展新的患者招募，使用奧布替尼70天或更短的受試者將中止用藥，完成超過70天研究的受試者則獲準(zhǔn)繼續(xù)使用奧布替尼。（盡管FDA實施的臨床擱置僅針對美國患者，考慮到整體試驗的一致性，公司仍決定對其他國家開展的臨床試驗同樣實施該項擱置。）本項國際多中心II期臨床試驗計劃入組約180例患者，目前入組已接近尾聲，已有超過80%的患者完成了超過70天的研究，這部分患者將不受本次臨床擱置的影響，繼續(xù)正常進行臨床試驗，我們認(rèn)為擱置對公司的影響程度總體可控。
▍“肝損傷”情況均為肝酶升高且數(shù)量很少，僅發(fā)生在用藥早期且均可逆轉(zhuǎn)。本公告中FDA實施部分臨床擱置基于的“藥物導(dǎo)致肝損傷”，實際均為肝酶升高，未造成實質(zhì)性肝損傷；且根據(jù)該公告，該現(xiàn)象僅發(fā)生在用藥開始的前兩個月，停藥后均可逆轉(zhuǎn)，再次用藥后不會出現(xiàn)肝酶升高的情況。公司在公告中表示后續(xù)臨床試驗中將通過入組基線排除、提高監(jiān)測頻率等措施，減少因肝毒性而帶來的潛在影響。
▍同類BTK抑制劑亦有肝酶升高發(fā)生，對臨床試驗整體影響不大。賽諾菲的Tolebrutinib在2022年6月30日同樣收到FDA關(guān)于藥物肝損傷的部分臨床擱置，用藥60天以內(nèi)的患者將會中止用藥。通過與FDA的溝通和對試驗方案的修正，賽諾菲在clinicaltrails.gov上調(diào)整關(guān)于肝損傷的入排標(biāo)準(zhǔn)為“實驗室異常的肝損傷和心電圖異常”，2022年10月MS和重癥肌無力的III期試驗招募的患者均恢復(fù)入組。賽諾菲對2023年底讀出RMS數(shù)據(jù)，2024年底讀出PPMS數(shù)據(jù)的預(yù)期沒有改變。默克的Evobrutinib在II期試驗中26%患者出現(xiàn)肝酶升高，11%的受試患者因轉(zhuǎn)氨酶升高退出試驗，奧布替尼肝酶升高比例遠小于默克，目前Evobrutinib的III期臨床試驗正常進行。
▍奧布替尼治療血液瘤患者未發(fā)生肝酶升高的現(xiàn)象，該現(xiàn)象可能與MS疾病本身相關(guān)。奧布替尼血液瘤在已經(jīng)超千人的臨床試驗中均未發(fā)生肝毒性現(xiàn)象，其他自免適應(yīng)癥中發(fā)生比例很低，未達到臨床關(guān)注級別。目前已上市的多款治療MS的藥物，如特立氟胺、富馬酸二甲酯、芬戈莫德、西尼莫德的說明書中均有提及肝損傷的病例，出現(xiàn)肝損傷的時間從治療開始后的幾天到幾個月不等，且多為肝酶升高，在停藥后即恢復(fù)正常。羅氏的BTK抑制劑Fenebrutinib在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等適應(yīng)癥中，亦未報道肝毒性事件。我們推測肝酶升高發(fā)生可能與MS疾病本身相關(guān)。
▍奧布替尼靶點選擇性高，透腦性好，更適用于MS等自身免疫疾病的治療。奧布替尼在1μM的濃度下僅對BTK有>90%有明顯的抑制作用，而對其他激酶無明顯抑制作用，顯示出優(yōu)越的BTK激酶選擇性，能夠有效控制脫靶引起不良反應(yīng)的發(fā)生，且無任何生殖系統(tǒng)毒性報道。奧布替尼在150mg的劑量下給藥2小時后腦脊液藥物濃度達到20.1ng/mL，遠高于賽諾菲的Tolebrutinib在I期臨床試驗中最高劑量120毫克下所報道的腦脊液藥物濃度1.87ng/mL，擁有良好的血腦屏障滲透能力。MS患者的病灶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，只抑制外周B細胞治療效果有限，奧布替尼透腦性好，有望取得更好的療效；RA、SLE等自免疾病多發(fā)生于年輕女性患者，已上市的伊布替尼、澤布替尼、阿卡替尼等說明書上均含有生殖系統(tǒng)毒性，可能會對胎兒造成傷害，對這類患者的適用性大大降低。
▍奧布替尼其他適應(yīng)癥正常進行，多里程碑事件有望近一年陸續(xù)落地，創(chuàng)新研發(fā)進入快車道。奧布替尼其他臨床試驗不受本次臨床擱置的影響，均正常進行，根據(jù)公司2022年三季報演示材料及交流電話會，其中：①r/r WM和MZL公司預(yù)計2023H1獲批上市；②r/r MCL公司預(yù)計2023年底在美國提交NDA；③一線CLL和一線MCD亞型DLBCL公司預(yù)計2023年完成入組；④SLEIIb期試驗公司預(yù)計2023年底完成入組。公司其他在研項目2023年亦有多個里程碑項目有望落地：①Tafasitamab:公司預(yù)計將于2023年在中國香港或澳門獲批上市，完成國內(nèi)橋接入組并于2023 H2提交NDA。②ICP-332（TYK2-JH1）：公司預(yù)計將于2023年年中讀出II期AD適應(yīng)癥數(shù)據(jù)。③ICP-488（TYK2-JH2）：正在I期爬坡，公司預(yù)計2023年進入II期臨床試驗，首選適應(yīng)癥為銀屑病。④ICP-192（FGFR）公司預(yù)計202
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