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CEACAM5：高表達(dá)腫瘤靶點(diǎn)，成藥潛力加速釋放
　　CEACAMs分子屬于免疫球蛋白超家族黏附分子，是一類細(xì)胞表面糖蛋白家族。CEACAM5是CEACAMs家族中的一員，在結(jié)直腸癌、胃腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，CEACAM5的難成藥性逐漸被打破，全球有多款CEACAM5靶向新藥在研，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、單克隆抗體、雙特異性抗體、CART細(xì)胞療法及治療性疫苗等。
　　CEACAM5 ADC熱度不斷攀升，優(yōu)效設(shè)計(jì)是破局關(guān)鍵
　　賽諾菲開(kāi)發(fā)的Tusamitamab ravtansine（SAR408701）是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的CEACAM5靶向ADC，其研發(fā)進(jìn)展在驗(yàn)證CEACAM5成藥潛力的同時(shí)，也帶動(dòng)該靶點(diǎn)成為ADC領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。截至目前，全球已有8款靶向CEACAM5的ADC在研，其中6款已進(jìn)入臨床階段。傳統(tǒng)ADC主要依賴靶點(diǎn)介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性釋放，但CEACAM5作為GPI錨定蛋白，其內(nèi)化能力相對(duì)較弱，為ADC設(shè)計(jì)帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)。為彌補(bǔ)這一機(jī)制短板，當(dāng)前CEACAM5 ADC的研發(fā)重點(diǎn)正轉(zhuǎn)向連接子與載荷系統(tǒng)的優(yōu)化：既要提升體內(nèi)穩(wěn)定性，又要確保載荷能在腫瘤微環(huán)境中精準(zhǔn)釋放、高效殺傷腫瘤細(xì)胞。如何突破內(nèi)吞受限的障礙，提升整體藥效，成為CEACAM5 ADC開(kāi)發(fā)的核心命題。
　　海內(nèi)外巨頭紛紛布局，CEACAM5 ADC競(jìng)逐加速
　　CEACAM5 ADC呈現(xiàn)出技術(shù)路徑多元、機(jī)制特色鮮明的發(fā)展趨勢(shì)。賽諾菲的SAR408701是首個(gè)進(jìn)入III期臨床的CEACAM5 ADC，雖因未達(dá)主要終點(diǎn)而終止NSCLC適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，但賽諾菲仍在積極評(píng)估其在其他瘤種中的潛力。賽諾菲后續(xù)產(chǎn)品SAR445953引入Seagen的拓?fù)洚悩?gòu)酶I載荷與高DAR設(shè)計(jì)，進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞毒性。默克的M9140作為首款進(jìn)入臨床的Exatecan類CEACAM5 ADC，連接子選用親水性的β-葡糖醛酸，實(shí)現(xiàn)療效與安全性的平衡。信達(dá)的IBI3020依托其DuetTx平臺(tái)，創(chuàng)新采用雙載荷策略，兼顧多通路殺傷與旁觀者效應(yīng)。百濟(jì)神州的BG-C477則在CEA表達(dá)依賴性殺傷上表現(xiàn)優(yōu)異，并在異質(zhì)性模型中展現(xiàn)出良好療效。
　　風(fēng)險(xiǎn)提示
　　1、國(guó)內(nèi)政策轉(zhuǎn)向風(fēng)險(xiǎn)；
　　2、全球政治環(huán)境變化風(fēng)險(xiǎn)；
　　3、新產(chǎn)品研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)；
　　4、競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)