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HIF信號(hào)通路的生理功能
　　缺氧（組織氧合不足狀態(tài)）是實(shí)體瘤侵襲性表型的關(guān)鍵特征之一，細(xì)胞對缺氧的應(yīng)答主要由缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）調(diào)控。HIF是一類介導(dǎo)適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，通過激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移及耐藥性形成，從而在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮核心作用。
　　 VonHippel-Lindau（VHL）綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由抑癌基因VHL突變引起，全球約有20萬人患病。VHL基因編碼的pVHL蛋白（含α和β結(jié)構(gòu)域）是E3泛素連接酶復(fù)合物的關(guān)鍵組分，其腫瘤抑制功能主要通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)。
　　在常氧條件下，脯氨酸羥化酶（PHD）介導(dǎo)HIF-α亞基（包括HIF-1α和HIF-2α）的脯氨酸殘基羥化；經(jīng)羥基化修飾的HIF-α隨后與pVHL的β結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過VCB復(fù)合物介導(dǎo)多聚泛素化，最終被蛋白酶體降解。
　　在缺氧或假性缺氧（如VHL功能缺失）狀態(tài)下，PHD失活導(dǎo)致HIF-α無法被羥化，進(jìn)而逃避pVHL識(shí)別及泛素-蛋白酶體降解。累積的HIF-α與結(jié)構(gòu)性表達(dá)的HIF1β（ARNT）異二聚化，形成有轉(zhuǎn)錄活性的HIF復(fù)合物（HIF-1或HIF-2），轉(zhuǎn)位入核后結(jié)合缺氧反應(yīng)元件（HRE），驅(qū)動(dòng)下游靶基因的表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)受到HIF調(diào)節(jié)的RNA超過7000種，涉及腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段，其中VEGF的上調(diào)可誘導(dǎo)適應(yīng)性血管生成。
　　風(fēng)險(xiǎn)提示
　　臨床進(jìn)度不達(dá)預(yù)期
　　競爭格局變動(dòng)
　　銷售不及預(yù)期