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阿爾茲海默病
　　阿爾茲海默?。ˋlzheimer）是老年期癡呆最主要的類型，表現(xiàn)為記憶減退、詞不達(dá)意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等，嚴(yán)重影響日常生活。年齡越大，患病風(fēng)險(xiǎn)越大。該病病因復(fù)雜，目前仍未闡明其致病機(jī)制，主流假說包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致神經(jīng)元病變。
　　根據(jù)《世界阿爾茲海默病報(bào)告2021》，全球有約5500萬阿爾茲海默病患者，隨著人口增加及老齡化成都提升，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到7800萬。目前阿爾茲海默病的診斷存在巨大的困難，全球75%的患者未被確診，合計(jì)約4100萬人。
　　目前阿爾茲海默病治療手段有限。2021年6月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Biogen單抗藥物aducanumab上市，用于治療阿爾茲海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI），成為該領(lǐng)域近20年來首個(gè)獲批的新藥。
　　阿爾茲海默病在研新藥Lecanemab靶向Aβ
　　Lecanemab是Biogen和衛(wèi)材公司共同研發(fā)的阿爾茲海默病新藥，是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合可溶性Aβ聚集體，對Aβ原纖維的選擇性超過對Aβ單體的選擇性1000倍（對Aβ的親和力低），也優(yōu)于對不可溶性的Aβ纖維的親和性超過(10×)6-10，能夠啟動小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的針對Aβ原纖維和淀粉樣斑塊的清除。
　　衛(wèi)材開展了多項(xiàng)臨床研究以評估Lecanemab在不同階段的阿爾茲海默病患者中的療效和安全性。此前開展的概念驗(yàn)證臨床IIb期研究Study 201展現(xiàn)出積極的臨床獲益，并進(jìn)一步確定了最佳劑量、臨床終點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上衛(wèi)材開展了臨床III期研究Clarity AD。
　　Lecanemab臨床III期研究Clarity AD達(dá)到終點(diǎn)
　　Clarity AD是一項(xiàng)無劑量滴定的簡單隨機(jī)、雙盲、平行組設(shè)計(jì)臨床III期研究，旨在確定Lecanemab的療效和安全性。其主要終點(diǎn)為阿爾茲海默病的臨床評估金標(biāo)準(zhǔn)CDR-SB。此外，該臨床研究還對臨床（認(rèn)知、功能、QoL）、生物標(biāo)志物（A/T/N/+）和安全性結(jié)果進(jìn)行了綜合評估。
　　該臨床研究共入組1795名阿爾茲海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及輕度阿爾茲海默病患者，經(jīng)正電子斷層發(fā)射斷層掃描（PET）或腦脊液證據(jù)確診。患者按照1:1的比例被隨機(jī)分配至治療組和安慰劑組，接受10mg/kg每兩周一次的靜脈注射，為期18個(gè)月。主要終點(diǎn)為18個(gè)月后CDR-SB評分較基線變化，次要終點(diǎn)為PET檢測的淀粉樣蛋白負(fù)荷變化和ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL量表評分變化
　　試驗(yàn)結(jié)果顯示，Lecanemab達(dá)到了所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，與安慰劑組相比，治療組在6個(gè)月開始相比基線變化具有顯著性差異（均P<0.001）。CDR-SB：下降27%（差異：-0.45；P=0.0005）；淀粉樣蛋白PET：3個(gè)月時(shí)大腦淀粉樣蛋白負(fù)荷減少（差異：-59.1Centiloids ）；ADAS-Cog14：減緩認(rèn)知能力下降26%；ADCOMS：減緩疾病進(jìn)展24%；ADCSMCI-ADL：減緩功能下降37%。
　　安全性方面：Lecanemab總體耐受性良好，最常見的不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)、ARIA-H、ARIA-E和頭痛。其中ARIA發(fā)病率在預(yù)期范圍內(nèi)，有癥狀的ARIA發(fā)生率較低。ARIA-E的發(fā)生率分別為12.6% vs 1.7%，有癥狀的ARIA-E為2.8% vs 0.0%。ARIA-E最常發(fā)生在治療的前3個(gè)月內(nèi)（71%），并在4個(gè)月內(nèi)得到緩解（81%）。ARIA-H（ARIA腦微出血、腦大出血和淺表鐵質(zhì)沉著癥）發(fā)生率分別為17.3% vs9.0%，有癥狀的ARIA-H分別為0.7% vs 0.2%。
　　Donanemab：靶向Aβ N3pG單抗新藥
　　Donanemab是禮來研發(fā)的阿爾茲海默病新藥，是一款靶向Aβ N3pG的單抗藥物，適應(yīng)癥為早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認(rèn)知障礙以及輕度阿爾茨海默病。該藥物獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，在臨床II期研究中達(dá)到主要終點(diǎn)并啟動滾動上市申請，2022年6月在中國獲批臨床試驗(yàn)。
　　 11月30日，禮來公布了Donanemab臨床III期研究TRAILLAZER-ALZ 4數(shù)據(jù)，該研究達(dá)到了6個(gè)月分析的所有主要和次要終點(diǎn)。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期臨床研究，招募了148名年齡在50歲至85歲之間的早期癥狀性AD患者，接受每四周一次靜脈輸注Donanemab和Aduhelm共18個(gè)月。在6、12或18個(gè)月進(jìn)行檢測。
　　試驗(yàn)結(jié)果顯示，在6個(gè)月時(shí)，37.9%的Donanemab治療組患者（25/66）實(shí)現(xiàn)了大腦淀粉樣蛋白斑塊清除（定義為大腦淀粉樣斑塊達(dá)到<24.1 Centiloids），而Aduhelm治療組則為1.6%（1/64）；在中度tau亞組中，治療組38.5%患者（10/26）在6個(gè)月后達(dá)到了大腦淀粉樣蛋白清除，而Aduhelm治療組則為3.8%（1/26）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，Donanemab治療6個(gè)月時(shí)大腦淀粉樣蛋白水平與基線相比降低了65.2%，而Aduhelm組為17.0%。安全性結(jié)果與之前發(fā)表的研究一致，ARIA是兩組中最常見的TEAE。在Aduhelm組中，總ARIA的發(fā)生率為26.1%，有癥狀的為4.3%。在Donanemab組中，總ARIA的發(fā)生率為25.4%，有癥狀的為2.8%。
　　ANAVEX2-73：靶向Sigma-1受體小分子藥物
　　12月1日，Anavex Life Sciences宣布其在研產(chǎn)品ANAVEX2-73