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事件：2023.09.06，強(qiáng)生宣布3期MARIPOSA-2研究達(dá)到主要終點，與單獨化療相比，埃萬妥單抗（EGFR/cMET雙特異性抗體）加化療（聯(lián)合或不聯(lián)合拉澤替尼）使得奧希替尼治療期間或治療后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者PFS顯著提升，并且具有臨床意義的改善。
　　點評：
　　MARIPOSA-2是首個在奧希替尼耐藥患者上顯示PFS顯著和臨床意義改善的Ph3研究。MARIPOSA-2是一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ph3研究，評估埃萬妥單抗聯(lián)合化療±拉澤替尼對比化療的療效和安全性，入組了657例奧希替尼治療期間或者治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展并帶有EGFR ex19del或L858R突變的NSCLC患者。MARIPOSA-2達(dá)到了其雙重主要終點，表明與單獨化療相比，治療組的PFS取得了統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的顯著改善，未發(fā)現(xiàn)的新安全信號。強(qiáng)生計劃在即將召開的醫(yī)學(xué)大會上公布具體臨床結(jié)果。
　　埃萬妥單抗針對EGFR突變NSCLC未滿足的需求：第三代EGFRTKIs耐藥和EGFR ex20ins突變。EGFR突變是NSCLC最常見的驅(qū)動突變，發(fā)生率為10%-40%。經(jīng)典EGFR突變包括ex19的框內(nèi)缺失和ex21的L858R錯義突變（占比約90%），非經(jīng)典EGFR突變包括ex20ins突變（占比4-12%）。EGFR-TKIs對經(jīng)典EGFR突變顯示出治療效果，第三代EGFR-TKI奧希替尼是一線治療的SOC（PFS 18.9m）。
　　但是，EGFR的其他突變（例如C797S）或cMet通路的激活，將導(dǎo)致奧希替尼的獲得性耐藥，目前尚無第三代TKI耐藥療法批準(zhǔn)。EGFRex20ins突變患者對EGFR-TKI不敏感，化療為主要治療選擇。埃萬妥單抗是一款EGFR/cMET雙特異性全人源單克隆抗體，使用了Genmab的FAB臂交換平臺DuoBody。埃萬妥單抗具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性，針對激活和耐藥的EGFR突變以及MET突變和擴(kuò)增，有望滿足第三代EGFR-TKIs耐藥和EGFR ex20ins突變的治療需求。
　　埃萬妥單抗用于2LEGFR ex20ins已獲批，并向FDA遞交了1LEGFRex20ins的sBLA。2021年5月，F(xiàn)DA基于1期CHRYSALIS研究加速批準(zhǔn)埃萬妥單抗用于EGFR ex20ins突變的二線治療（ORR 40%,PFS 8.3m, OS 22.8m）。2023年7月，強(qiáng)生宣布埃萬妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）用于1LEGFR ex20ins NSCLC的3期PAPILLON研究達(dá)到主要研究終點，并于2023年8月向FDA遞交該適應(yīng)癥的sBLA。針對EGFR ex20ins NSCLC，另有兩款產(chǎn)品上市。2021年9月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)武田的莫博替尼（ORR 28%, PFS 7.3m, OS 24m），2023年1月，莫博替尼獲NMPA批準(zhǔn)上市。但是今年7月，武田宣布莫博替尼用于1LEGFR ex20ins的3期EXCLAIM-2臨床失敗。此外，2023年8月，迪哲醫(yī)藥的舒沃替尼片2LEGFR ex20ins NSCLC適應(yīng)癥獲NMPA批準(zhǔn)（ORR 60.8%）。
　　MARIPOSA研究預(yù)計2024年完成患者入組，有望挑戰(zhàn)奧希替尼1LSOC地位。強(qiáng)生對埃萬妥單抗的開發(fā)路徑不僅限于后線NSCLC或ex20ins突變，目前頭對頭奧希替尼的3期臨床MARIPOSA正在進(jìn)行中。MARIPOSA是一項三臂、三盲研究，評估埃萬妥單抗+拉澤替尼與奧希替尼或拉澤替尼對EGFR突變NSCLC患者的一線治療的安全線和有效性，招募1074名患者，計劃2024年4月完成患者入組。奧希替尼2015年11月上市，已被確立為EGFR突變NSCLC值得信賴的一線SOC，2022年全球銷售額為54億美元。我們認(rèn)為，埃萬妥單抗對奧希替尼的挑戰(zhàn)，可能不僅需要PFS改善，也需要令人信服的OS效益。此外，阿斯利康的EGFR/c-Met雙靶點ADC也進(jìn)入臨床階段，貝達(dá)從Merus引入的EGFR/c-Met雙抗MCLA-129處于Ph1/2階段。
　　風(fēng)險提示：新藥研發(fā)及上市不及預(yù)期；政策推進(jìn)超預(yù)期；市場競爭加劇風(fēng)險。