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事件：近日，武田宣布高選擇性口服TYK2抑制劑TAK-279治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎Ph2b研究達(dá)到主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，每日一次接受TAK-279治療的患者在第12周時(shí)疾病體征和癥狀改善至少20%（ACR20）的比例顯著增加。
　　點(diǎn)評(píng)：
　　武田重金收購(gòu)的TYK2抑制劑TAK-279顯示出在銀屑治療中的潛力，公司計(jì)劃啟動(dòng)臨床3期研究。TAK-279是一款高選擇性口服變構(gòu)TYK2抑制劑,武田2022年12月花重金（首付款40億美元，里程碑付款20億美元）收購(gòu)Nimbus全資子公司獲得。2023年3月，武田宣布TAK-279治療中重度斑塊銀屑病的Ph2b的積極數(shù)據(jù)，與安慰劑組（6%）相比，5mg/15mg/30mg劑量組達(dá)到PASI 75（銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分較基線至少提高75%）的患者比例分別為44%/68%/67%，達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。近期，武田再次宣布TAK-279治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的Ph2b取得積極的頂線結(jié)果，與安慰劑相比，每日一次接受TAK-279治療的患者ACR20的比例顯著增加，且安全耐受性良好，具體臨床數(shù)據(jù)將在醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布?；谝陨涎芯康姆e極結(jié)果，武田計(jì)劃展開TAK-279治療銀屑病的臨床三期研究。
　　TYK2屬于JAK家族，靶向TYK2 JH2實(shí)現(xiàn)有效性同時(shí)，避免現(xiàn)有JAK抑制劑的副作用，Deucravacitinib（商品名Sotyktu）是首個(gè)獲批產(chǎn)品。TYK2是Janus激酶(JAK)家族的成員，JAK的一個(gè)典型特征是擁有相似的激酶結(jié)構(gòu)域(JH1)和假激酶結(jié)構(gòu)域(JH2)。不同JAK的JH1具有高度的同源性，目前FDA批準(zhǔn)的JAK抑制劑均為和JH1結(jié)合，安全性不佳，托法替布、巴瑞替尼和烏帕替尼被FDA黑框警告。因此，可通過(guò)高選擇性與TYK2 JH2結(jié)合，實(shí)現(xiàn)有效性和安全性。BMS的Deucravacitinib于2022年9月被FDA批準(zhǔn)用于銀屑病治療，這是首款上市的TYK2抑制劑。Deucravacitinib的兩項(xiàng)Ph3臨床試驗(yàn)中，每日一次6mg給藥，第12周后，分別有53%和58%的銀屑病患者到達(dá)了PASI 75。Ph2研究顯示，每日一次6mg/12mg給藥,第16周時(shí)，52.9%/62.7%患者達(dá)到ACR20。安全性方面，Deucravacitinib安全性良好，沒有表現(xiàn)出任何與JAK類似的對(duì)肝功能障礙、貧血、血小板計(jì)數(shù)異?；蚰懝檀妓降募毙杂绊?。BMS預(yù)測(cè)該藥將在2029年為公司帶來(lái)40億美元的營(yíng)收。
　　TAK-279本質(zhì)是對(duì)Deucravacitinib的Fast Follow，通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行藥物開發(fā)，實(shí)現(xiàn)更高的選擇性。2009年Nimbus成立，根據(jù)已建立的遺傳和/或臨床驗(yàn)證、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的可用性、薛定諤計(jì)算平臺(tái)的適用性以及未滿足的臨床需求，確定藥物靶點(diǎn)。2017年，Nimbus確定TYK2 JH1結(jié)構(gòu)域的開發(fā)候選藥物的同時(shí)，BMS發(fā)表論文證明可以通過(guò)靶向JH2結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)高選擇性TYK2抑制劑。于是Nimbus立刻調(diào)整方向，使用薛定諤的自由能擾動(dòng)（FEP+）技術(shù)對(duì)超過(guò)1.3萬(wàn)種化合物進(jìn)行了計(jì)算評(píng)估，最終產(chǎn)生TAK-279。臨床前研究顯示，TAK-279和Deucravacitinib與TYK2-JH2結(jié)合的Kd值分別為0.0034nM、0.0045nM，與JAK1-JH2結(jié)合的Kd值分別為500nM和0.49nM。
　　國(guó)內(nèi)針對(duì)TKY2靶點(diǎn)的開發(fā)，諾誠(chéng)健華進(jìn)度較快。國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企中，諾誠(chéng)健華和百濟(jì)神州對(duì)TKY2靶點(diǎn)有布局。諾誠(chéng)健華的兩款產(chǎn)品ICP332和ICP-488，分別針對(duì)TKY2 JH1和JH2。ICP-332用于特異性皮炎的臨床處于II階段，預(yù)計(jì)2023年9月完成入組，2023年底數(shù)據(jù)讀出。ICP-488用于銀屑病的臨床處于I期階段，預(yù)計(jì)PoC數(shù)據(jù)將于2023年年底讀出，II期臨床研究目前正在準(zhǔn)備中。百濟(jì)神州的BGB-23339靶向TYK2 JH2結(jié)構(gòu)域，處于Ph1階段。
　　風(fēng)險(xiǎn)提示：新藥研發(fā)及上市不及預(yù)期；政策推進(jìn)超預(yù)期；市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)。