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從不可成藥到panRAS，百億美金新賽道啟航：RAS信號(hào)通路，尤其是通過(guò)KRAS、NRAS和HRAS基因突變，在多種癌癥的腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用。胰腺癌中超過(guò)90%的患者攜帶KRAS突變。結(jié)直腸癌中約35%患者存在KRAS突變。非小細(xì)胞肺癌中約10%-25%患者攜帶KRAS突變。然而多年來(lái)，RAS蛋白因其表面光滑且缺乏深層的結(jié)合口袋，一直被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。近年來(lái)針對(duì)特定RAS突變（尤其是KRASG12C）的靶向策略取得了突破性進(jìn)展，徹底改變了該領(lǐng)域的研究格局。2021年，第一款靶向KRASG12C的藥物索托拉西布獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第一款獲批的KRAS靶向藥物。全球已有多個(gè)KRASG12C上市，國(guó)產(chǎn)廠家中，勁方醫(yī)藥、益方生物、加科思等均已獲批上市。
　　胰腺癌藍(lán)海大市場(chǎng)，KRASG12D角逐：胰腺癌KRAS突變頻率約80-90%，其中最常見(jiàn)的亞型為G12D，占所有KRAS突變胰腺癌的43.6%。目前胰腺癌缺少有效治療手段，靶向藥覆蓋人群十分有限。因此針對(duì)胰腺癌的藥物開(kāi)發(fā)具有巨大的臨床價(jià)值。其中KRASG12D藥物作為有力的開(kāi)發(fā)選擇備受關(guān)注。已有多個(gè)藥物進(jìn)入到三期臨床階段，包括恒瑞、勁方、Incyte等藥企正在開(kāi)發(fā)KRASG12D抑制劑。Astellas Pharma的KRASG12DPROTAC也進(jìn)入了全球三期開(kāi)發(fā)階段。
　　從單一突變到泛靶點(diǎn)演進(jìn)，pan(K)RAS抑制劑有望成為超級(jí)大藥。單一靶點(diǎn)藥物覆蓋的癌腫和疾病人群有限，泛RAS藥物有望成功打開(kāi)市場(chǎng)空間。PanRAS三期成功使得RAS藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入新階段。Daraxonrasib (RMC-6236)是Revolution Medicines（RVMD）開(kāi)發(fā)的口服的RAS（ON）三元復(fù)合物抑制劑。2026年ASCO年會(huì)全體大會(huì)RASolute 302 III期試驗(yàn)（二線轉(zhuǎn)移性胰腺癌，n=500）宣布成功，是胰腺癌乃至整個(gè)RAS突變靶向治療的重要突破。pan(K)RAS領(lǐng)域眾多后來(lái)者，在分子膠賽道Erasca、勁方醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)、阿諾等均在早期臨床開(kāi)發(fā)階段。加科思開(kāi)辟了pan-KRAS小分子抑制劑的新機(jī)制路徑，目前仍在進(jìn)行1/2期臨床，安全性有望超越分子膠，提供新的選擇。
　　投資建議：建議關(guān)注pan(K)RAS領(lǐng)域布局企業(yè)：RVMD、勁方醫(yī)藥、加科思、貝達(dá)藥業(yè)、Erasca等。
　　風(fēng)險(xiǎn)提示：行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇風(fēng)險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)進(jìn)展不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)開(kāi)拓不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)