久久一日本道色综合久久_国产最爽的av片在线观看_精品成人Av一区二区三区_94久久国产乱子伦精品免费_国产三级网站在线观看_和女邻居做爰在线观看_wymfw最新免费_国产强奷在线免费阅读_95在线观看视频

第三代EGFR-TKI耐藥治療需求尚未滿足，我們測算國內(nèi)有近8萬名第三代EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者，對應(yīng)國內(nèi)治療市場規(guī)模近80億元；美國約有1.42萬名耐藥患者，市場空間約175億元。雙靶向聯(lián)合療法能夠有效克服EGFR非依賴性耐藥，強(qiáng)生雙抗針對奧希替尼耐藥的三期臨床取得成功。EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變?yōu)橹?，第四代EGFR-TKI初顯鋒芒。免疫聯(lián)合療法開啟耐藥治療新時(shí)代，Trop-2、HER3 ADC另辟蹊徑克服耐藥。維持創(chuàng)新藥及生物藥CDMO行業(yè)“強(qiáng)于大市”評級。
　　▍第三代EGFR-TKI耐藥市場廣闊，臨床治療需求尚未滿足。Globocan 2020數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球第二大、國內(nèi)第一大癌種，每年全球新發(fā)患者數(shù)量約221萬，國內(nèi)每年有87萬新患，死亡率明顯高于其他癌種。85%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC ），表皮生長因子受體（ Epidermal Growth FactorReceptor, EGFR）是NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因之一，國內(nèi)攜帶EGFR突變（EGFRm）的NSCLC患者占比約40%。EGFR-TKI是EGFRm NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，2022年第三代EGFR-TKI國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額占比約75%，我們推算用藥患者數(shù)量占比約55%，3款獲批藥物銷售額合計(jì)超過100億元。但第三代EGFR-TKI不可避免的耐藥問題目前尚未攻克，耐藥患者存在廣闊的治療需求。
　　▍我們測算國內(nèi)約有8萬名耐藥患者治療藥物預(yù)計(jì)市場空間約80億元，美國約有1.42萬耐藥患者，預(yù)計(jì)對應(yīng)約175億元市場空間。第三代EGFR-TKI耐藥主要分為EGFR非依賴和依賴性兩大類：EGFR非依賴性耐藥機(jī)制主要包括旁路激活（包括間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）或人表皮生長因子受體-2（HER2）擴(kuò)增/過表達(dá)等）和下游通路激活；EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變?yōu)橹鳎渌Ｒ姷倪€包括L792X、G796X及EGFR擴(kuò)增等。我們測算國內(nèi)有近8萬名對第三代EGFR-TKI耐藥的患者，對應(yīng)總體耐藥治療市場規(guī)模約80億元；美國約有1.42萬名耐藥患者，對應(yīng)市場空間約27億美元（約175億元）。以最常見的C797S突變、MET擴(kuò)增兩種耐藥機(jī)制為例，按比例計(jì)算，我們估算國內(nèi)兩種耐藥人群分別有1.2~2.6萬、2.2萬人。
　　▍雙靶聯(lián)合療法有效克服EGFR非依賴性耐藥，強(qiáng)生雙抗針對奧希替尼耐藥的三期臨床取得成功。EGFR非依賴性耐藥機(jī)制在研針對性療法以雙靶聯(lián)合療法為主，以MET擴(kuò)增/過表達(dá)為例，MET靶向分子聯(lián)合EGFR-TKI針對耐藥患者療效顯著。根據(jù)強(qiáng)生公司公告，EGFR/c-Met雙抗埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼、卡鉑和培美曲塞四藥聯(lián)合大型三期臨床MARIPOSA-2達(dá)到PFS主要終點(diǎn)，成為全球首個(gè)對奧希替尼后線治療帶來具有臨床意義PFS改善的三期臨床試驗(yàn)。MET抑制劑呋喹替尼在II期全球多中心臨床SAVANNAH研究中，針對奧希替尼難治、高M(jìn)ET異常水平患者ORR為49%，mPFS為7.1個(gè)月；c-Met ADC產(chǎn)品ABBV-399聯(lián)合奧希替尼總體ORR為58%。
　　▍EGFR依賴性耐藥主要以C797X突變?yōu)橹?，第四代EGFR-TKI初顯鋒芒。第四代EGFR-TKI藥物主要針對第三代GEFR-TKI二線治療后發(fā)生的T790M/C797S順式構(gòu)象耐藥突變。再鼎醫(yī)藥從Blueprint引進(jìn)的BLU-945可以選擇性靶向L858R、C797X單突變或T790M/C797X雙突變，單藥或聯(lián)合奧希替尼在臨床中顯示出對耐藥患者的治療潛力。國內(nèi)其他布局第四代EGFR-TKI的企業(yè)包括貝達(dá)藥業(yè)、翰森制藥等，目前都處在早期臨床階段，有望與已經(jīng)獲批的三代藥物形成協(xié)同。
　　▍免疫聯(lián)合療法開啟耐藥治療新時(shí)代，Trop-2、HER3 ADC另辟蹊徑克服耐藥。除靶向療法外，免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療和/或化療能夠克服多種EGFR-TKI耐藥機(jī)制，在ORIENT-31研究中，根據(jù)信達(dá)生物公司公告，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療對比單純化療在EGFR-TKI耐藥NSCLC取得PFS顯著獲益（6.9個(gè)月vs 4.3個(gè)月），ORR分別為44%和25%?？捣絇D-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）聯(lián)合化療針對EGFR-TKI耐藥患者ORR為68.4%、DCR為94.7%、mPFS為8.5個(gè)月，已經(jīng)提交上市申請。此外Trop-2 ADC產(chǎn)品DS-1062及SKB264也針對耐藥顯示出治療潛力；第一三共HER3-ADCU3-1402在I期臨床中ORR為39%，DCR為68%，mPFS為8.2個(gè)月，有效延長耐藥患者生存周期。
　　▍EGFR-TKI耐藥后的新療法迭代，有望帶來生物藥CDMO增量需求。相比于含鉑雙藥化療、小分子TKI聯(lián)合療法等，EGFR-TKI耐藥后的雙抗和ADC療法有望提供生物藥CDMO增量。其中雙抗療法（尤其是EGFR/c-Met靶向雙抗）單個(gè)病人年用藥的抗體劑量，相比于現(xiàn)有的貝伐珠單抗聯(lián)合療法明顯增加——比如強(qiáng)生的埃萬妥單抗年用藥劑量達(dá)到27.3g，貝伐珠單抗年用藥量為15.6g。而隨著靶向雙抗挺進(jìn)到一線治療的預(yù)期，根據(jù)每年肺癌新發(fā)患者人數(shù)和全球EGFRm突變率測算，我們預(yù)計(jì)全球EGFRm NSCLC患者人群有望增加到56萬人；并且一線治療相比于后線治療mPFS明顯延長（參考奧希替尼單藥一線治療和二線治療的mPFS分別為18.9個(gè)月和10.1個(gè)月）；伴隨著覆蓋人群擴(kuò)大和適用人群mPFS的延長，生物藥相關(guān)CDMO需求有望伴隨治療方法的迭代大幅提升。
　　▍風(fēng)險(xiǎn)因素：研發(fā)速度不及預(yù)期或研發(fā)失?。划a(chǎn)品商業(yè)化不及